继辉瑞Exubera撤市之后，诺和诺德也终止了吸入性胰岛素的开发，那么，是什么原因导致Exubera撤市，这一切对通过肺部给药的蛋白类药物的远景毕竟意味着什么?
最近，诺和诺德公司终止其处于Ⅲ期临床阶段的速效吸入胰岛素产品AERx iDMS研发的消息正式传出，而此前辉瑞公司也发布了全球首个获得批准的吸入胰岛素Exubera撤市。这些利空的消息，使那些热切盼望能用吸入制剂代替注射用胰岛素的患者顿感扫兴。
难负众望
AERx iDMS是诺和诺德从Aradigm公司处获得的产品，是继辉瑞公司Exubera之后肺部吸入制剂研究领域中的又一新产品。此前，分析家们曾对 Exubera寄予厚望，他们估计，这一产品的年销售额将达到50亿美元。因为辉瑞公司和Nektar Therapeutics合作开发的Exubera能更容易地把持糖尿病患者的血糖程度，故被视为糖尿病治疗领域的一大创举。但是，撤市的事实却让分析家 大跌眼镜，Exubera没能实现研发商和分析师们的厚望。
那么，是什么原因导致Exubera这只“盼望之星”败走麦城呢?专家们给出的答案各不雷同。曾经参加了Exubera早期临床实验的洛杉矶查 尔斯德鲁大学(Charles R. Drew University)医学教授Mayer Davidson说：“从一开端，我就感到Exubera不是糖尿病治疗领域的重要突破，” 他说：“Exubera的体积比较大，应用起来不方便。患者不能将Exubera放到钱包里隐蔽应用。另外，应用Exubera的患者还需要应用长效胰岛 素来保持血糖的程度，并需要定期进行肺功效检测。”
Davidson还称，患者仍然需要刺破手指来测定血糖。总之，这些种种不便，掩盖了Exubera能避免注射给药的优势。他说，由于体积越来越小、应用更加方便且用完即可丢弃，胰岛素笔应用不便的毛病已经有了明显改良。这一点对吸入型胰岛素显然是不利因素。
仅仅是奢望?
美国圣弗朗西斯科的投资银行汉博银行(WR Hambrecht and Co.,)的制药业分析师Andrew Forman认为，Exubera的问题不在产品本身，是辉瑞公司的销售方法不当。辉瑞公司的营销方案缺乏创新，没有更好的、能用于餐后应用的包装。“另 外，辉瑞公司没能供给足够的产品，人们是不愿意应用供给没有保障的产品的。”他说。
尽管肺部吸入胰岛素存在上述的这些毛病，但是包含MannKind和 Alkermes在内的公司仍然在持续开发自己的吸入胰岛素产品。他们盼望自己采用下一代设计方案和创新给药道路的产品能在Exubera失败之后获得成 功。即使如此，开发出安全、有效、应用方便的肺部吸入产品能使注射制剂相形见绌的产品仍然是一种奢望。
MannKind 公司的首席履行官Dick Anderson 说，“目前已经很明确，还没有一种产品能完整代替注射用胰岛素;一种新的治疗方法必须比现有的产品安全性更高，疗效更好。” MannKind公司的吸入胰岛素制剂产品Technosphere与电话一样大小，临床实验已经证实，该产品起效更快。他说：“这种治疗方法与餐后胰岛 素分泌的正常模式非常吻合。”
弗吉尼亚联邦大学药学院 (Virginia Commonwealth University, School of Pharmacy)气雾剂专家Peter Byron认为，当前利用肺部进行肽类、蛋白质类药物给药面临的最大寻衅是吸入给药比注射给药更加不稳固。“许多更简略的给药道路是经嘴，而不是经肺。但 是考虑到每个人的嘴和喉咙的尺寸各不雷同，因此，这种给药道路的不稳固性更大。”
后有来者
为了克服上述的障碍，研究者们正在对包含粉末、结晶和液体在内的辅料进行筛选，从而设计出应用更方便、更有效的吸入产品。例 如，Alkermes正在开发一种尺寸比Exubera小的胰岛素吸入制剂，这种产品的胰岛素粒子尺寸比较大，但是密度轻。Byron说：“与 Exubera不同，这种胰岛素粒子体积比较大，密度比较轻，因此流动性更好，疏散更容易。”
MannKind的Technosphere同样采用了粉末技巧。但是该公司用吸收增进剂代替了体积比较大、密度比较轻的粒子技巧。Byron说：“通过使药物吸收更快，可以解决生物利用度的问题。这个想法是好的，但是目前的问题是吸收增进剂是否真的无毒。”
肺并不是唯一的用来传递目前通过注射给药的肽类、蛋白质类药物的器官。麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology)的生物工程师Robert Langer说：“差不多身材的每一部分都可以用来给药。”
例如，美国Nastech Pharmaceutical正在开发一种降钙素鼻腔吸入制剂，降钙素重要是预防妇女由于骨质疏松导致的骨质减少。包含了Dutch pharmaceutical、Echo 和强生公司在内的多家公司正在通过超声和电子技巧进行透皮制剂的开发。通过类似于用于治疗哮喘的吸入制剂RapidMist，加拿大制药企业 Generex进行口腔给药制剂的开发。目前正在开发用来治疗急性疼痛的吗啡和芬太尼的复方口腔喷雾制剂，治疗深部静脉血栓形成的低分子量肝素口腔喷雾制 剂。
据Langer表现，目前还很难断定口腔喷雾和肺部吸入制剂孰优孰劣，因为口腔喷雾还处于早期的研究阶段。他说：“许多东西需要通过临床实验来 证实，我认为一种给药道路并不能实用于任何一个人。不同的给药方法都有其自身的优势，你需要逐一解决如下的问题——重现性、生物利用度、免疫原性和费 用。”
德克萨斯大学医学部副主席兼FDA、内分泌和代谢类药物顾问委员会委员William Calhoun表现，生物利用度是产品获得批准的金标准，对任何一只产品都是相当重要。以Exubera来说，虽然其生物利用度比注射用胰岛素低，但是这 一事实并没有吓倒顾问委员会，其原因有以下两条：其一，患者可以采用另一种给药道路来获得正确的剂量;其二，该药物是用来把持血糖的峰值，而不是完整代替 注射用胰岛素。
Calhoun说，FDA最初的疑虑是Exubera有可能导致肺功效异常。后来的事实证明FDA是对的。临床数据显示，该药物确实导致患者肺功效的中度损伤，虽然损伤没有持续向下发展。
这些创造都在强调，正在开发新型给药道路药物的研究者们必须面临的寻衅是：药物有可能会对肺或其他器官产生生物效应，这些效应并不是研究者所需 要的。Calhoun说，“如果你以肺作为给药道路来治疗肺部疾病，治疗的靶标正好是药物传输的组织。这个时候肺才是一种很方便、最好的给药道路。但我们 将对通过肺部给药带来的潜在的、我们所不需要的生物效应表现关注。”
No comments:
Post a Comment