2010年里程碑式创新药物回顾及2011年新药研发前景分析

在过去的2010年，一些对制药公司或者制药行业具有里程碑式意义的新药研究取得的突破性进展，再次向业内传递了一个信息：坚持不懈的创新终有回报。同时，人们从中也不难预测出2011年哪些新药研发将具有里程碑式的影响力。

　　2010：收获颇丰

　　2010年，在重要新药物的临床研究和监管机构审评的结果中，有77%的新药是“具有积极性的”。最近，美国知 名生物技术网站genengnews.com评出在2010年“基于对公司价值和/或因可以弥补不能满足现实需求品种的不足而对行业具有较强影响力的里程 碑式新药”(表1)。评选终点是药物晚期阶段临床试验结果或者监管机构对药物采取的行动。

　　在2010年26只具有较强影响力的新药研发事件中，有20只是获得批准和“具有积极性的”——美国食品药品管 理局（FDA）咨询委员会推荐批准或者研究结果是肯定的；1只批准延后；5只是“消极性的”FDA发出了完全回应信要求提供附加临床研究资料。值得一提的 是，在5只“消极性的”事件中，4只虽然成功机会下降，但还是有成功的希望的。

　　在2010年初最被寄予厚望的是InterMune公司的治疗特发性肺纤维化药物Pifenidone。尽管 FDA咨询委员会在2010年3月份以9票赞同3票反对通过批准这一药物，不过FDA还是向InterMune公司发出了完全回应信，要求提供附加临床研 究资料为Pifenidone的疗效提供支持。当Pifenidone是否会被FDA批准还不明了的时候，InterMune公司又向欧洲药监局提出了新 药申请，该药有望在今年上半年获得FDA或欧盟的批准。

　　而在减肥药物领域，受到密切关注的两只药物都收到了FDA的完全回应信，尽管FDA提出了它们的安全性和疗效问题，不过其前景还是被看好。

　　维瓦士药物公司的减肥药Qnexa并没有受到质疑，不过其安全性引起FDA和咨询委员会的担忧，FDA希望维瓦 士药物公司提供更详细的研究资料并重新提交申请。业内预计，此药有望在今年下半年获得批准。Orexigen制药公司的减肥药Contrave虽然减肥效 果不如Qnexa，但具有较好的安全性。2010年12月7日，FDA咨询委员会以13:7的投票结果支持Contrave用于治疗肥胖症。FDA决定将 PDUFA日期推迟至2011年1月31日，届时FDA将审查Contrave新药上市申请。

　　安进、Alkermes和礼来的糖尿病药物Bydureon的申请被FDA拒绝出乎大多数人的意料，此药的主要 问题是可导致QT延长（心电图上QT间期延长）。由于研究单位的疏忽，在提交给FDA的新药申请中并没有完全说明先前对Bydureon(和此药的主要活 性成分exenatide)的研究显示可引起QT延长。安进将通过完善药物对QT影响的研究，于今年年底再次提出申请，该药有望在2012年年中获得批 准。

　　与其他小型生物技术公司不同，Amarin公司具有开发心血管“重磅炸弹”药物的潜质，而该公司的AMR-101便具有这一潜力。

　　另外，还有一些在2010年“具有积极性的”药物值得一提：

　　Momenta制药公司和诺华的Lovenox仿制药enoxaparin获得批准，为未来生物仿制药获批指明了方向；

　　诺华的首个多发性硬化症口服药物Gilenya获得批准；

　　人类基因组科学公司和葛兰素史克的系统性红斑狼疮药物Benlysta获得了FDA咨询委员会的肯定和推荐批准；

　　安进的预防骨质疏松药物Xgeva (denosumab)具有广阔的市场需求前景。

　　表1 2010年里程碑式新药

　　注：NDA-新药申请，BLA-生物制品申请，ANDA-简略新药申请，PDUFA日期-处方药申报者付费法案（PDUFA）日期，CRL-完全回应信。

　　表2 2011年或具里程碑式新药

　　注：MAA 营销授权申请

　　2011：值得期待

　　在2011年，制药行业希望“具有积极性的”审评结果继续达到75%以上——因为这一数字被认为是成功率的风向标。整个制药行业都会把目光放在主要的创新项目和生物制药公司取得的“新科学”成果上。

　　预计在2011年大约有16只里程碑式新药，其中12只“具有积极性”，4只未知(谨慎乐观、不明或者具有副作用，见表2)。

　　Inspire制药公司将会在今年年初公布囊性纤维化治疗药物Denufosol的Ⅲ期试验结果。Denufosol是一种P2Y2铁离子通道调节剂，以前的试验结果显示其具有肯定性，因此促进了对Denufosol更进一步的研究，并很有希望取得成功。

　　NPS制药公司开发的小肠综合征治疗药物Gattex (Teduglutide)，也将在今年年初报告Ⅲ期试 验结果，现在正在进行的是此药的第二次Ⅲ期试验，以确保该药物的成功率。以前的研究表明，低剂量的Teduglutide可显著减少肠外营养的需求。 NPS制药公司的另一个研究项目NPSP558(重组人甲状旁腺激素)在甲状旁腺功能减退替代治疗上具有较高的成功率，到今年年底将报告其Ⅲ期试验的结 果。

　　在抗生素领域，最近提出申请的新药在FDA屡屡碰壁。未来，只有具有较好的安全性和疗效的新抗生素才有可能获得批准。Optimer制药公司的治疗艰难梭菌感染药物Fidaxomicin具有较高的临床治愈率，疗效优于万古霉素，有望在今年下半年获得批准。

　　美国生物基因公司(Biogen Idec)研发的多发性硬化症治疗药物Tysabri因可引起进行性多灶性白 质脑病（PML），其命运令投资者担心。随着诺华公司的Gilenya作为首个口服多发性硬化症治疗药物的上市，生物基因公司的另一只多发性硬化症药物 BG12也将在今年上半年公布研究结果。生物基因公司中期的BG12项目和长期的血友病项目将会继续吸引投资者的目光。

　　尤其值得一提的是罗氏的CATT(Lucentis-Avastin试验)研究（比较了Avastin和 Lucentis治疗湿性黄斑变性的效果）的结果将在今年第二个季度公布，在此领域，罗氏、诺华、拜耳和Regeneron制药公司将会成为主要的竞争 者，而且许多医药行业的投资者也密切关注着相关的临床研究结果。

　　另外，在2011年可能还有一些重要的事件值得关注：百时美施贵宝的黑素瘤药物Ipilimumab等待批准； 阿斯利康的心血管“重磅炸弹”药物Brilinta等待批准；生物技术投资者正在关注的Celgene公司肺癌治疗药物Abraxane的Ⅲ期试验结果， 可能在年底公布。

Inspire Pharmaceuticals暴跌逾55%,因药物实验失败

路透纽约1月3日电---Inspire Pharmaceuticals(ISPH.O: 行情)称,其实验性囊胞性纤维症药物在晚期实验中,未能让患者表现出明显好转的迹象.

周一早盘,Inspire Pharmaceuticals暴跌55.36%报3.75美元.

国际医药市场新药研发前景展望

HIV药物：新复合物和新种类时代来临 　 　目前开发的抗人类免疫缺陷病毒（HIV）新药主要是新一类的整合酶抑制剂，如吉利德科学公司的埃替拉韦（Elvitegravir）和 ViiVHealthcare公司(英国葛兰素史克与美国辉瑞两大公司在HIV／艾滋病领域合作成立的HIV／艾滋病专业公司)的GSK1349572， 有可能分别在2013年和2014年上市。与默沙东的雷特格韦片(Isentress)一样，这些新药都是阻止HIV病毒将染色体整合到宿主细胞DNA中 的药物。 　　目前制药行业都在关注新一代的整合酶抑制剂，未来新的及疗效不错的整合酶抑制剂仿制药将会具有更好的发展空间。 　 　然而，由于Elvitegravir疗效并不优于Isentress，而且还具有同样的耐药性产生，因此吉利德科学公司还欲开发固定剂量复合剂特鲁瓦达 （Truvada），其生产的单片剂型的“鸡尾酒”药物有望成为全球的金标准。如果吉利德科学公司的“重磅炸弹”级固定剂量复合剂上市，必定会使目前 100亿美元的HIV市场有新的突破。 　　另外，ViiVHealthcare公司同时正在开发整合酶的阻滞剂，而且该公司在HIV研发项目上投入了大量资金对新的非核苷类和CCR5（一种HIV受体）抑制剂进行研究。 　　抗抑郁药物：前景不甚乐观 　 　 　国际知名的信息服务公司Datamonitor的分析师BenGreener认为：“抗抑郁药物进入到了一个极具挑战的时期。抗抑郁药物市场已经成熟并 且大多数药物即将专利期满。”目前，抗抑郁药物市场的领跑者为百优解（Prozac）和文拉法辛（Effexor）；另外，通过靶向作用于两种神经递质 5-羟色胺和去甲肾上腺素治疗抑郁和焦虑的各种药物也充斥着市场。目前，法国制药公司施维雅（Servier）与瑞士诺华公司正在开发一种褪黑激素激动剂 和5-羟色胺2c(5HT2C)拮抗剂药物阿戈美拉汀（Valdoxan），他们可靶向作用于多巴胺和去甲肾上腺素神经递质。 　　 Valdoxan虽然已在欧盟上市，不过销量一直不佳，寻求在美国的上市或许可以助推其销量。此药最大的卖点就是抗抑郁疗效和与常见的5-羟色胺再摄取抑 制剂相比无性功能副作用，以及可促进睡眠。最近的研究显示，Valdoxan疗效略优于Prozac和Effexor。Datamonitor预测 Valdoxan有望成为“重磅炸弹”级药物。 　　疫苗：预防大流行疾病 　　在制药行业的研发投入中，疫苗开发再次成为 许多大型制药公司追逐的新领域。据市场调查公司KaloramaInformation的报告称，未来疫苗市场将会以年均10%的速率增长，到2014年 将会达到350亿美元。疫苗开发是最经济的——每投资1美元，将会为医疗保健费用节省7~20美元。 　　当今的疫苗开发巨头葛兰素史克、赛诺菲-安万特和默沙东都具有可提高发展中国家卫生水平的研发晚期阶段的疫苗产品项目。 　　葛兰素史克已经计划在20年的时间内，投资5亿美元开发首个预防疟疾的疫苗。目前疟疾每年导致100万儿童死亡，主要是在非洲和亚洲地区。葛兰素史克的Mosquirix现正在非洲7个国家中对12000名儿童进行研究。 　 　赛诺菲巴斯德也在进行登革热疫苗的开发。全球登革热患病人口达到1亿以上，由于没有特效药物，每年有200万儿童死于此病。赛诺菲巴斯德的一个相关产品 ChimeriVax目前处于Ⅲ期临床研究阶段。如果ChimeriVax在2014年能够获得批准，销量可达到5亿美元。 　　默沙东目 前开发的金黄色葡萄球菌疫苗V710是从奥地利公司Intercell获得的。近年来，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染疾病的发生呈现上升势头。尽管目前 全球患病人口仅为400万，但是随着发病率的增加，10年内甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染患者将会达到惊人的数量。对200名晚期肾脏疾病肾透析患者 (具有感染的高风险)的Ⅱ期研究显示，V710可诱导持续性的免疫应答。 　　诺华新型脑膜炎球菌疫苗4CMenB可有效预防B型脑膜炎球 菌感染，有望在2013年上市。丹麦BavarianNordic公司的天花疫苗Immavune在Ⅲ期研究中也具有不错的疗效，而且Immavune联 合新的抗炭疽产品MVA-BN，可有效预防生化武器恐怖袭击导致的大范围炭疽病的流行。 　　癌症药物：多靶点药物开发面临挑战 　 　随着基因组学和靶向治疗时代的来临，癌症药物的研发再次复兴。赫赛汀(Herceptin)和格列卫（Gleevec）就是单基因突变治疗药物的典范。 在过去的1~2年里，许多癌症药物在Ⅲ期研究中遭遇失败，其中包括巨型“重磅炸弹”级药物阿瓦斯汀（Avastin）和索坦（Sutent）在多种常见肿 瘤治疗试验中的失败。所有这些都显示，大多数癌症都是多因素的、由多个基因和通路同时异常引起的，如何进行多靶点药物开发将会面临新的挑战。不管怎 样，2011年将会有4~5种癌症药物会取得突破性进展，当然离不开癌症的靶向治疗。 　　赛诺菲-安万特的Iniparib（一种具 有PARP抑制活性的小分子）为首个治疗转移性三阴乳腺癌(占乳腺癌发病的15%~20%)药物。Iniparib靶向作用于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (PARP)，修复损伤的DNA，从而发挥治疗作用。Iniparib与标准化疗药物联合使用可以使患者整体存活率延长至12.3个月，比化疗药物组延长 5个月。 　　百时美施贵宝的单克隆抗体易普利姆玛（Ipilimumab）有望成为恶性或者晚期黑素瘤一线治疗药物。黑素瘤是一种致死性 的癌症。Ipilimumab通过阻断T细胞表面的特殊分子增加机体免疫反应，通过改善免疫系统发挥对抗癌症的作用，是首个具有改善3期或者4期黑素瘤存 活率的药物。Ⅲ期试验显示，服用Ipilimumab的黑素瘤患者，2年存活率为23%，而标准治疗仅有14%。不过美国食品药品管理局（FDA）决定把 Ipilimumab的批准时期延迟到今年3月份。 　　美国SeattleGenetics公司的抗体药物共轭体SGN-30(brentuximabvedotin)是为治疗罕见淋巴瘤而开发的。 　 　预计FDA将会批准此药作为罕见病药物用于治疗霍奇金病和间变性大细胞淋巴瘤。Ⅱ期研究显示，45名霍奇金病患者中有11名症状整体有所缓解，6名局部 缓解。基于正面的研究结果，SeattleGenetics公司计划在今年上半年与Millennium制药公司合作就该药的治疗霍奇金病和间变性大细胞 淋巴瘤两种适应证提出生物制品许可证申请（BLA）。 　　美国Exelixis公司正在开发的一种骨癌药物XL-184具有罕见的治疗效 果。XL-184可以通过切断血液供应和阻断刺激肿瘤生长的MET蛋白两种途径作用于癌症。对前列腺癌患者的Ⅱ期研究显示，20名发生骨转移的患者中有 19名损害缩小或者消失。马萨诸塞州总医院的前列腺癌专家MatthewR.Smith博士说：“还没有其他药物具有如此好的疗效。”这些研究结果也许会 让葛兰素史克和百时美施贵宝抱憾，Exelixis公司正是从这两家公司获得的该药物。 　　在全球所有常见癌症中，肺癌是最亟需治疗的一种，主要是由于肺癌具有很高的死亡率。非小细胞肺癌(NSCL)占所有肺癌的85%，虽然此类型的肺癌增长相对缓慢，但因发现时往往已较晚或者不能手术而致死率较高。NSCL治疗后的平均存活时间仅为1年。 　　NSCL患者发病原因可能是两个基因突变如表皮生长因子受体（EFGR）和KRAS基因突变，以及其他分子通路发生改变。目前有三种处于晚期的NSCL药物最具前景。 　 　辉瑞的间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂克里唑蒂尼（Crizotinib）是一种靶向治疗的晚期药物，其研究结果引起研究者和医生不小的轰动。 Crizotinib可阻断ALK基因(NSCL一型中的发病单因素)表达。Crizotinib的Ⅱ期研究结果显示，82名受试患者中有72人的肿瘤缩 小或者稳定，具有很好的疗效，而且部分患者的疾病无进展时间超过15个月。不过NSCL患者中只有2%~7%属于ALK突变型，在美国也就有大约 10000名患者，通常是不吸烟的年轻人。Crizotinib及由辉瑞与雅培联合开发的附带诊断测试产品将会在今年向FDA提交新药上市申请，为患者的 个体化用药创造条件。 　　勃林格殷格翰的阿法替尼（Tovok，afatinib)虽是短效药物，但却是首个用于EGFR抑制剂治疗失败 后肺癌患者的药物。Ⅱb/Ⅲ期试验结果显示，585名晚期EFGR和KRAS基因突变的NSCL患者服用afatinib后无进展生存期比安慰剂延长，分 别为3.3个月和1.1个月；不过整体存活率却分别为10.8个月和12个月，这一相互矛盾的结果也遭到多方的质疑。因此，勃林格殷格翰目前正在对 Tovok治疗EGFR突变亚群患者进行两项Ⅲ期试验。 　　英克隆公司（已被礼来收购）的治疗晚期NSCL新药Necitumumab目前处于Ⅲ期试验阶段，现由礼来和百时美施贵宝共同进行开发，有可能会从起初的治疗NSCL发展到增加适应证开发中，并有望于2015年上市。 　　多发性硬化症药物：口服剂型时代来临 　　全球目前80亿美元的多发性硬化症药物市场随着未来新药的上市，还具有翻一番的增长空间，其中最具决定性的因素就是注射剂型向口服剂型的转变。 　 　继诺华的首款用于治疗多发性硬化症口服药物盐酸芬戈莫德（Gilenya）获批上市之后，德国默克、以色列梯瓦制药、法国赛诺菲-安万特和美国 BiogenIdec都有多发性硬化症药物等待FDA的批准。处于多发性硬化症领域全球领导地位的BiogenIdec开发了BG- 12(dimethylfumarate)，BG-12可以激活Nrf2通路，对抗引起神经元和中枢神经系统髓鞘发生炎症和损伤的氧化应激反应(即多发性 硬化症的症状)。Ⅱb试验显示，与安慰剂相比，BG-12可使复发型多发性硬化症患者的大脑损害降低69%。 　　两种注射型单克隆抗体的 Ⅱ期研究显示亦具有改善多发性硬化症的疗效。罗氏的Ocrelizumab，在服用大剂量时与安慰剂相比可使大脑损害降低96%，服用低剂量时为89%， 复发率分别降至80%和73%。健赞的阿仑单抗(Alemtuzumab)与标准治疗相比，在用药5年后可使复发率降低87%。Alemtuzumab可 靶向作用于某些T细胞、B细胞核其他淋巴细胞表面的CD52蛋白，从而发挥治疗作用。 　　狼疮药物：Benlysta一枝独秀 　 　最近，自身免疫系统疾病药物研发最受关注的就是半个世纪以来首个狼疮新药——人类基因组科学公司和葛兰素史克的人B淋巴细胞刺激因子(BLyS)抑制剂 类新型药物贝利木单抗（Benlysta）。目前，系统性红斑狼疮的治疗药物是类固醇和其他免疫抑制剂，然而这些药物副作用较大，还可能会使疾病症状恶 化。去年11月，Benlysta获得FDA咨询委员会推荐批准，为许多患者带来了极大希望，然而其最终由于疗效遭到质疑而被FDA推迟批准。尽管 Benlysta的Ⅲ期试验存在矛盾之处，不过由于目前市场上系统性红斑狼疮治疗药物相对不足，该药还是有望在今年上半年获得FDA批准 　　类风湿性关节炎药物：JAK抑制剂方兴未艾 　 　在类风湿性关节炎口服药物与高价的注射剂型之间的竞争中，辉瑞遥遥领先于Rigel、Incyte和Vertex制药公司。这四家竞争者都是新型口服类 风湿性关节炎治疗药物JAK抑制剂的开发者。对600名类风湿性关节炎患者的Ⅲ期试验显示，辉瑞每天两次的Tasocitinib具有缓解症状和增加活动 功能作用，而且使3/4的患者疼痛和炎症减轻。不过，Tasocitinib同时具有增加高密度胆固醇和低密度胆固醇的效应，尤其是长期服药的老年患者。 据预测，JAK抑制剂类风湿性关节炎药物，Tasocitinib的年销量可达到20亿美元。 　　戒烟药：难寻亮点 　　 虽然全球戒烟药市场已经突破20亿美元，不过此类药物的效果仍受到很大争议。目前已开发的戒烟疫苗有望能够治疗尼古丁成瘾。其中，长效单次注射疫苗可以通 过刺激免疫系统，产生特效的尼古丁抗体，进而使尼古丁在血流中聚集，导致尼古丁复合物由于体积太大难以通过血脑屏障，从而达到降低人体对尼古丁依赖的作 用。目前正在开发的戒烟疫苗有纳比生物制药公司/葛兰素史克的尼古丁结合疫苗（Nicvax）和诺华的NIC-002。 　　注：“重磅炸弹”级药物：年销量超过10亿美元；超级“重磅炸弹”药物：年销量超过20亿美元；巨型“重磅炸弹”药物：年销量超过30亿美元。